HHMI News

La Real Academia de las Ciencias Sueca anunció hoy que Randy W. Schekman, investigador del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) en la Universidad de California, Berkeley, Thomas C. Südhof, investigador del HHMI en la Universidad de Stanford, y James E. Rothman de la Universidad de Yale son los ganadores del Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2013 por sus descubrimientos sobre la maquinaria que regula el tráfico de vesículas, que es un importante sistema de transporte de nuestras células.

Según la Real Academia Sueca, el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de este año honra a tres científicos que han resuelto el misterio de cómo la célula organiza su sistema de transporte. Cada célula es una fábrica que produce y exporta moléculas. Por ejemplo, la insulina se fabrica y se libera en la sangre y señales químicas llamadas neurotransmisores son enviadas de una célula nerviosa a otra. Estas moléculas son transportadas en el interior de la célula en pequeños paquetes llamados vesículas. Los tres ganadores del Premio Nobel han descubierto los principios moleculares que gobiernan cómo se entrega la carga en el lugar correcto de la célula y en el momento adecuado.

Schekman descubrió un conjunto de genes que son necesarios para el tráfico de vesículas. Rothman desentrañó la maquinaria de proteínas que permite que las vesículas se fusionen con sus dianas para permitir la transferencia de la carga. Südhof reveló cómo las señales instruyen a las vesículas para que liberen su contenido con precisión.

Mediante sus descubrimientos, Rothman, Schekman y Südhof han revelado el exquisitamente preciso control para el transporte y la entrega de la carga celular. Las alteraciones en este sistema tienen efectos nocivos y contribuyen a condiciones tales como enfermedades neurológicas, diabetes y trastornos inmunológicos.

Randy W. Schekman

El tráfico en el interior celular es tan complicado como el que existe durante la hora pico cerca de cualquier área metropolitana. Pero los conductores saben cómo seguir las indicaciones y los caminos para llegar a sus destinos. ¿Cómo hacen las diferentes proteínas celulares para “leer” las señales moleculares para encontrar su camino dentro o fuera de una célula?

Durante las últimas tres décadas, Randy Schekman ha estado caracterizando los conductores que transportan las proteínas celulares a medida que se mueven en sacos unidos a membranas, o vesículas, dentro de la célula. Su elucidación detallada de los patrones de viajes celulares ha proporcionado conocimientos fundamentales acerca de las células y ha aumentado la comprensión de las enfermedades que surgen cuando los embotellamientos impiden el flujo de algunas proteínas. Schekman ha sido investigador del HHMI desde 1991. También se desempeña como editor en jefe de la revista de investigación de acceso libre eLife.

Su trabajo le valió uno de los premios más prestigiosos de las ciencias, el Premio Albert Lasker de Investigación Médica Básica, que compartió con James Rothman en 2002.

El camino de Schekman hacia investigaciones premiadas comenzó con un entusiasmo juvenil por la ciencia y las matemáticas, que él atribuye a su padre, un ingeniero que ayudó a desarrollar el primer programa en internet para cotizaciones de acciones en tiempo real. Las ferias de ciencia de la escuela secundaria -y el ganarlas- agudizaron aún más su apetito por la ciencia competitiva. El poder de la biología lo golpeó de forma más personal, sin embargo, cuando su hermana adolescente murió de leucemia.

Cuando era estudiante universitario en la Universidad de California, en Los Ángeles, consideró seguir la carrera de medicina. Pero después de pasar un año en un laboratorio de la Universidad de Edimburgo cuando era alumno de tercer año, se sedimentó su camino hacia la educación de posgrado. Obtuvo un doctorado en bioquímica en Stanford en el laboratorio de Arthur Kornberg, quien ganó el Premio Nobel en 1959 por identificar una enzima clave en la síntesis de ADN.

Schekman primero se interesó en cómo las proteínas se mueven dentro de las células durante una beca postdoctoral que realizó entre 1974 y 1976 con S. Jonathan Singer, que estudiaba las membranas externas de las células de mamíferos. En ese momento, sin embargo, los científicos no podían estudiar fácilmente los pasos del movimiento de vesículas en cultivo de células de mamíferos.

Así que Schekman, que se trasladó en 1976 a la Universidad de California, en Berkeley, como investigador independiente, decidió utilizar la levadura, un microorganismo unicelular, para determinar cómo las vesículas que contienen proteínas se mueven dentro y fuera de la célula. Los científicos pueden manipular genética y fácilmente la levadura que, al igual que los organismos superiores, tienen organelas unidas a las membranas. Las organelas, como las mitocondrias o el aparato de Golgi, son estructuras de las células que llevan a cabo funciones especificadas.

Cuando Schekman comenzó sus estudios en levadura, los científicos sólo tenían una idea general de los patrones de tráfico celular que las proteínas seguían: los ribosomas fabrican las proteínas, que entran en una red de membranas del interior de la célula que recibe el nombre de retículo endoplásmico. Las vesículas que transportan proteínas se separan del retículo endoplásmico y viajan al aparato de Golgi, que procesa aún más las proteínas para su uso interno o externo.

Lo que hicieron Schekman, utilizando métodos genéticos, y Rothman, con enfoques bioquímicos, trabajando de forma independiente, fue analizar en meticuloso detalle las bases moleculares que subyacen a la formación de vesículas, la selección de la carga y el movimiento hacia la organela correcta o la ruta hacia afuera de la célula.

En última instancia, identificó 50 genes implicados en el movimiento de vesículas y determinó el orden y la función que juegan cada una de las proteínas producidas por los distingos genes, paso a paso, a medida que conducen las vesículas de transporte de carga en la célula. Schekman dice que uno de los genes más importantes que encontró es el gen SEC61, que codifica para un canal a través del cual las proteínas de secreción en construcción pasan al interior del lumen del retículo endoplásmico. Cuando se muta este gen, las proteínas no pueden entrar en la cadena de montaje de secreción.

Otro conjunto importante de genes que descubrió codifican para diferentes proteínas de cubierta que permiten el movimiento de vesículas del retículo endoplásmico y del aparato de Golgi.

Aunque la investigación de Schekman se llevó a cabo en levadura, estudios posteriores confirmaron que organismos superiores, tales como los seres humanos, comparten la mayoría de los genes de la vía secretora de levadura. Este conocimiento proporciona una base para la comprensión de la función normal de las células humanas y de las enfermedades.

De hecho, a medida que el estudio de la genética de las células de mamíferos se ha ido haciendo más fácil, Schekman ha comenzado a caracterizar enfermedades humanas que se originan a partir de problemas en la vía secretora. Ha identificado la base estructural de una enfermedad craneofacial rara que interrumpe la construcción de un complejo de proteínas de cubierta esencial para la formación de vesículas de transporte. También está estudiando si la acumulación de la proteína amiloidea en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer se debe a un bloqueo en la vía de secreción.

Si bien se conocen muchos pasos en el tráfico vesicular, algunos han eludido el descubrimiento. Schekman continúa buscando receptores en la membrana del retículo endoplásmico que encuentran la carga de proteínas adecuada para el transporte al aparato de Golgi. También está tratando de identificar las moléculas que ayudan a que las vesículas cargadas de proteínas se muevan desde el aparato de Golgi hacia el exterior de la célula. Schekman, que tiene tanta pasión por la ciencia hoy en día como lo ha tenido a lo largo de su carrera, confía en que puede persuadir a la naturaleza a revelar rutas escondidas que participan en los patrones de tráfico.

Thomas C. Südhof

Para que las personas tengan ideas, experimenten felicidad o recuerden la letra de una canción, las neuronas de sus cerebros deben comunicarse. Esta comunicación se produce de una forma similar a un atleta de carrera de relevos que pasa un bastón de un corredor al siguiente.

Cuando se estimula una neurona presináptica, ésta libera un “bastón” en forma de mensajero químico -llamado neurotransmisor- a través de una sinapsis, que es un pequeño espacio entre las células del cerebro. Entonces, una neurona postsináptica absorbe el mensaje y lo transmite a las neuronas posteriores.

Durante décadas, la mayoría de los neurocientíficos centraron su investigación sobre las neuronas postsinápticas y su función en el aprendizaje y la memoria. Pero a lo largo de su carrera, Thomas Südhof ha estudiado la neurona presináptica. Sus hallazgos han contribuido a gran parte de nuestra comprensión actual de cómo una neurona presináptica libera neurotransmisores y, más recientemente, cómo se forman las sinapsis. Su trabajo también ha puesto de manifiesto el papel de las neuronas presinápticas en enfermedades psiquiátricas, como el autismo. Südhof ha sido investigador del HHMI desde 1986.

Nacido en Alemania, Südhof obtuvo su título de medicina de la Universidad de Göttingen en 1982. Le empezó a interesar la neurociencia cuando realizó investigación para su doctorado en el Instituto Max-Planck de Ciencias Biofísicas bajo la supervisión de Victor P. Whittaker, quien es un pionero en neuroquímica. Para ampliar su conocimiento de bioquímica y biología molecular, Südhof luego comenzó a trabajar en 1983 como becario postdoctoral en el laboratorio de Michael Brown y Joseph Goldstein en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, en Dallas.

Allí, Südhof clonó el gen para el receptor de LDL (lipoproteína de baja densidad), una partícula en la sangre que transporta el colesterol. Además, su trabajo identificó la secuencia que media la regulación de la expresión del gen del receptor de LDL por el colesterol. Mientras Südhof estaba en los laboratorios de Brown y Goldstein, éstos ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1985 por sus descubrimientos relacionados con la regulación del metabolismo del colesterol.

Poco después, en 1986, UT Southwestern le ofreció a Südhof la oportunidad de iniciar su propio laboratorio. Comenzó su investigación sobre la neurona presináptica. En ese momento, lo que los científicos sabían principalmente sobre la neurona presináptica era que los iones calcio estimulan la liberación de neurotransmisores en la sinapsis a partir de sacos unidos a membrana llamados vesículas, en un proceso que dura menos de una milésima de segundo. Esta liberación involucraba la fusión de las vesículas con la membrana plasmática, pero se desconocía cuánta fusión se producía y cómo se desencadenaba por el calcio.

Südhof decidió tratar de responder estas preguntas. Su trabajo reveló que la fusión de las vesículas sinápticas, los pequeños sacos llenos de neurotransmisores, involucra una proteína catalítica obligatoria llamada Munc18-1 que actúa conjuntamente con una maquinaria proteica compuesta por las denominadas proteínas SNARE, que fueron descritas por otros y que proporcionan la fuerza para el enganche de Munc18-1. Sorprendentemente, la función de proteínas como Munc18 y del tipo SNARE generalmente se aplica a la mayoría de las reacciones de fusión que ocurren en la naturaleza, no sólo a las sinapsis.

Lo que es aún más importante es que el trabajo de Südhof muestra cómo el calcio controla la fusión en la sinapsis: Demostró que el calcio se une a las proteínas sinaptotagminas, estimulando de esta forma a que las sinaptotagminas activen la rápida liberación del neurotransmisor. Es decir, el trabajo de Südhof reveló que las sinaptotagminas también actúan como sensores universales de calcio en las células no neuronales, por ejemplo, para la liberación de hormonas en las células no neuronales.

Además, su trabajo describe cómo un complejo de proteínas organizadoras, cuyos componentes centrales son RIM y proteínas Munc13, incrusta la maquinaria de fusión en la terminal nerviosa presináptica. El complejo RIM/Munc13 recluta y prepara a las vesículas para la fusión, y une canales de calcio a la membrana plasmática al lado de los sitios de liberación para permitir el rápido acoplamiento de excitación neuronal con la liberación de neurotransmisores.

En estudios más recientes, que se intensificaron después de que Südhof se trasladara a Stanford en 2008, su trabajo examinó cómo las proteínas pre-y post-sinápticas forman conexiones físicas durante la formación de la sinapsis. Específicamente, identificó proteínas en las neuronas presinápticas llamadas neurexinas y proteínas en las neuronas postsinápticas llamadas neuroliginas y LRRTMs, que se juntan y se unen entre sí a través de la hendidura sináptica. Hay muchos tipos de neurexinas y neuroliginas, y el apareamiento de cualquiera de las dos ayuda a crear las propiedades de una sinapsis y la amplia variabilidad en los tipos de conexiones cerebrales, dice Südhof.

La unión de la neurexina y la neuroligina en la sinapsis es muy importante para la función normal del cerebro. Las alteraciones en estas proteínas perjudica la química del cerebro, como se ha descubierto en recientes estudios genéticos humanos que muestran que mutaciones en los genes de la neurexina o de la neuroligina pueden causar esquizofrenia o autismo. Südhof ha demostrado que estas mutaciones, cuando se introduce en ratones, cambian las propiedades de las sinapsis y afectan la neurotransmisión. Sus estudios actuales intentan aclarar la forma en la que las neurexinas, las neuroliginas y otras proteínas controlan la formación y la función de la sinapsis, y la forma en la que median la remodelación de la sinapsis durante el aprendizaje u otros cambios adaptativos del cerebro. Los avances en estos estudios ayudarán a nuestra comprensión de la forma en la que el cerebro se conecta normalmente, así como la forma en la que esas conexiones se deterioran en las enfermedades neuropsiquiátricas.